CAR Т-клеточная терапия

заявление

Иммунная клеточная терапия с использованием CAR-T-клеток проводится индивидуально для каждого пациента и используется в следующих областях:

  • Дети, подростки и молодые люди в возрасте до 25 лет с рефрактерным или рецидивирующим В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ)
  • Взрослые с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой (DLBCL) после двух или более системных терапий
  • Взрослые с первичной крупноклеточной B-клеточной лимфомой средостения (PMBCL) после двух или более системных терапий

эффект

Общей чертой ALL, DLBCL и PMBCL является злокачественная дегенерация B-лимфоцитов. Таким образом, мишенью для лечения CAR-Т-клеток является специфический для В-клеток поверхностный белок CD19, который также экспрессируется всеми соответствующими опухолевыми клетками.

После лейкафареза ген рецептора химерного антигена (CAR) против CD19 интегрируется в Т-лимфоциты пациента ex vivo с использованием ретровирусного вектора (ретровирусная трансдукция). Рецептор антигена состоит из внеклеточного домена, который очень специфично связывается с антигеном CD19 в виде одноцепочечного фрагмента антитела, а также трансмембранного домена, который закрепляет CAR на Т-клеточной мембране, и внутриклеточного домена, который содержит один или несколько сигнальных доменов. .

После того, как CAR-T-клетки разрослись in vitro и пациент был подготовлен к истощению лимфоцитов, клетки могут быть повторно введены и сохраняться в организме от месяцев до лет. Клетки еще могут делиться. Генетически модифицированные Т-лимфоциты теперь распознают антиген CD19 на В-клетках через рецептор химерного антигена, независимо от характеристик HLA пациента, и инициируют их разрушение. Опухолевые клетки в крови, костном мозге и лимфатических узлах могут быть легко доступны, в то время как до сих пор были достигнуты незначительные успехи с открытыми опухолями.

Дифференциация CAR Т-клеток

В настоящее время существует четыре поколения CAR-T-клеток, которые имеют разные сигнальные домены. В то время как первое поколение содержит так называемый сигнальный домен CD3-zeta, который приводит к активации и инициации цитотоксического эффекта, второе поколение содержит дополнительный костимулирующий сигнальный домен (4-1BB), который контролирует пролиферацию, распространение и устойчивость CAR-T-клетки усилены. Третье поколение оснащено множественными сигнальными доменами, которые увеличивают эффекторную функцию.

В виде ГРУЗОВИКИ или же бронированные автомобили называется четвертое поколение, которое представляет собой комбинацию второго поколения с дополнительными факторами, такими как цитокины, костимулирующие лиганды или ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс.

Кроме того, так называемые Умные Т-клетки сконструированы, которые содержат суицидный ген или другие механизмы контроля для повышения безопасности терапии. Также были проведены исследования с биспецифическими Т-клетками CAR. В дополнение к антигену CD19 они также содержат антиген против CD20, чтобы противодействовать рецидивам.

Побочные эффекты

Терапия CAR-T-клетками связана с многочисленными побочными эффектами. Наиболее распространены:

  • Синдром высвобождения цитокинов (CRS)
  • Инфекции
  • Фебрильная нейтропения и пролонгированные цитопении (нейтропения, тромбоцитопения, анемия)
  • Нейротоксичность в виде энцефалопатии, делирия, тремора и афазии.
  • Гипогаммаглобулинемия

Взаимодействия

На сегодняшний день исследований фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий CAR T-клеток не проводилось. Поэтому неизвестно, какое влияние на терапию оказывают препараты, которые ингибируют или стимулируют функцию Т-клеток при одновременном введении.

Поскольку исследований безопасности живых вакцин во время или после лечения CAR-T-клетками не проводилось, вакцинация по крайней мере за шесть недель до химиотерапии и после лечения не рекомендуется.

Противопоказания

При лечении CAR-T-клетками следует соблюдать следующие противопоказания:

  • Повышенная чувствительность к действующему веществу.
  • Что касается кондиционирования, соответствующие противопоказания к химиотерапии при истощении лимфоцитов.

Терапию CAR-T-клетками также следует отложить в следующих случаях:

  • Существующие серьезные побочные эффекты (особенно реакции на легкие, сердце или гипотонию), в том числе от предыдущей химиотерапии.
  • Активные неконтролируемые инфекции
  • Активная болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ)

Альтернативы

Рефрактерный или рецидивирующий В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)

Для лечения рецидивирующего острого лимфобластного лейкоза вместо CAR-T-клеточной терапии используются следующие препараты:

  • CD19 антитело блинатумомаб
  • Конъюгат инотузумаб-озагамицин CD22-антитело-лекарственное средство

Если возможно, трансплантация стволовых клеток должна сопровождаться этими методами лечения. В случае поздних рецидивов повторение индукционной терапии винкристином и дексаметазоном в сочетании с антрациклином все еще доступно в качестве варианта лечения.

Рецидивирующая или рефрактерная диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL) и первичная крупноклеточная B-клеточная лимфома средостения (PMBCL)

Для молодых пациентов в возрасте до 60 лет аллогенная трансплантация может быть проведена в качестве альтернативы терапии CAR Т-клетками. Пиксантрон, производное антрацендиона, может применяться у пожилых пациентов.

Активные ингредиенты

Утвержденные активные ингредиенты для терапии CAR-T-клетками включают:

  • Тисагенлеклеуцел (Kymriah®)
  • Аксикабтаген-Цилолейцель (ЙЕСКАРТА®)

Подсказки

Проведение и мониторинг терапии CAR-T-клетками должны проводиться только медицинскими специалистами, имеющими опыт в этой области и прошедшими соответствующую подготовку.

Подготовка к терапии

Подготовка и утверждение препаратов обычно занимают от трех до четырех недель. Пациенты подготовлены к истощению лимфоцитов с помощью цитостатиков, таких как циклофосфамид и флударабин, чтобы уменьшить собственные иммунные клетки организма и создать благоприятные условия для роста CAR T-клеток. Премедикация парацетамолом и антигистаминными препаратами H1, такими как дифенгидрамин, может проводиться за 30–60 минут до инфузии для облегчения реакций на инфузию.

CAR-T-клетки хранятся при температуре ниже -120 ° C. После размораживания в стерильных условиях клетки следует настаивать в течение 30 минут. Перед вливанием должны быть доступны не менее четырех доз антитела к рецептору IL-6 тоцилизумаба и оборудование для оказания экстренной помощи в случае синдрома выброса цитокинов.

Последующий уход

Пациенты должны находиться под наблюдением в клинике на предмет серьезных побочных реакций в течение не менее 10 дней после инфузии. После выписки из больницы они должны оставаться рядом с поликлиникой еще четыре недели.

Поскольку антиген CD19 обнаруживается на всех В-лимфоцитах, включая здоровые, терапия CAR Т-клетками приводит к полной потере В-клеток. Поэтому впоследствии необходимо регулярное переливание иммуноглобулинов.