Первое исследование с переключаемыми CAR Т-клетками

задний план

Рецидивирующие или рефрактерные (r / r) злокачественные новообразования системы кроветворения связаны с плохим прогнозом, несмотря на появление новых вариантов лечения. Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR-T), которые нацелены на CD19 или антиген созревания В-клеток (ВСМА), являются высокоэффективными против злокачественных новообразований В-клеток.

Острые побочные эффекты, такие как связанный с лечением синдром тяжелого высвобождения цитокинов (CRS), нейротоксичность и развитие раковых клеток, резистентных к CD19-CAR Т-клеткам у значительной части пролеченных пациентов, ограничивают их терапевтический успех. Применение CAR-T-клеток к мишеням, отличным от CD19 и BCMA, также остается сложной задачей из-за отсутствия опухолеспецифических антигенов и контролируемости CAR-T-клеток.

CD123, многообещающая мишень при лейкемии, экспрессируется не только лейкемией и клетками, вызывающими лейкоз, но также миелоидными, гематопоэтическими предшественниками и некоторыми эндотелиальными клетками. Следовательно, введение CAR-T-клеток без точно настроенных механизмов контроля сопряжено с высоким риском токсичности [1].

Компания GEMoaB специализируется на разработке иммунотерапевтических средств нового поколения для трудно поддающихся лечению раковых образований, и в настоящее время тестирует так называемые клетки UniCAR-T-CD123 с новым механизмом контроля в рамках исследования фазы 1. GEMoaB объявила о презентации первых данных в виде лекции и плаката на виртуальной 3-й европейской конференции CAR-T-Cell EHA-EBMT с 4 по 6 февраля 2021 года [2].

Через платформу UniCAR

Стандартные CAR Т-клетки требуют прямого связывания с раковыми антигенами для их активации и пролиферации. Технология платформы UniCAR разделяет функции распознавания антигена и передачи сигналов рецептора CAR Т-клетками на два отдельных функциональных блока. Т-клетки сконструированы для экспрессии универсального CAR (UniCAR T-клетки), который распознает небольшой линейный пептид, полученный из ядерного белка La / SS-B человека (эпитоп UniCAR [UCE]), и не представлен на поверхности клетки. В результате UniCAR T-клетки остаются полностью неактивными в физиологических условиях.

Антиген-специфическая активация и экспансия генетически модифицированных Т-клеток UniCAR опосредуются растворимыми адаптерами, так называемыми модулями нацеливания (TM). Они состоят из очень гибкой антигенсвязывающей части, которая связана с коротким пептидным мотивом, который распознается Т-клетками UniCAR. Это приводит к неотъемлемой основной особенности платформы UniCAR: быстро переключаемый режим включения / выключения (<4 часов после прерывания приема ТМ), который основан на коротком фармакокинетическом периоде полужизни и быстрой интернализации ТМ.

Цель состоит в том, чтобы расширить терапевтическое окно и повысить эффективность и безопасность терапии CAR-T-клетками при трудноизлечимых формах рака, включая острый лейкоз и солидные опухоли.

Чтобы расширить целевой ландшафт для CAR-T-клеток и терапевтическое окно, ученые адаптировали универсальную платформу CAR-T (UniCAR) для CD123. Результатом является лекарство UniCAR02-T-CD123, комбинация клеточного компонента (UniCAR02-T) с производным рекомбинантного антитела (TM123), которые вместе образуют активный ингредиент [1].

Об исследовании UniCAR-T-CD123 Phase IA

В этом открытом нерандомизированном исследовании фазы I «впервые на людях» с увеличенной дозой, безопасностью, побочными эффектами и безвредностью, а также терапевтической пользой нового исследуемого препарата UniCAR02-T-CD123 у 16 ​​пациентов с r / r исследовал острые гематологические и лимфатические злокачественные новообразования, положительные по маркерам CD123.

Цель исследования - определить максимально переносимую дозу (MTD) и ограничивающую дозу токсичность (DLT) при комбинированном применении однократной дозы UniCAR-T и непрерывной инфузии TM123 в течение 25 дней. Его вводят после связывающей терапии и лимфодеплеции. Помимо безопасности и начальной эффективности, исследователи в исследовании изучают устойчивость UniCAR-T-клеток с течением времени и возможность быстрого включения и выключения UniCAR-T-клеток в случае побочных эффектов путем прекращения инфузии TM.

Исследование проводится в избранных немецких университетских центрах, которые имеют большой опыт исследований фазы I, острого лейкоза и CAR Т-клеток.

Результаты исследования

Ключевые моменты лекции, озаглавленной: «Доказательство концепции для быстро переключаемой универсальной платформы CAR-T с UniCAR-T-CD123 в рецидивирующем / рефрактерном AML» были:

  • UniCAR-T-CD123 хорошо переносился, и у пациентов было относительно мало побочных эффектов (уровень 1-2 по CRS). К моменту прекращения приема препарата не наблюдалось токсичности, ограничивающей дозу, и ни один пациент не был госпитализирован в отделение интенсивной терапии в связи с проведенным лечением. Продолжается повышение дозы UniCAR-T-CD123.
  • Ученые наблюдали устойчивую экспансию UniCAR-T-CD123 в периферической крови и костном мозге, сравнимую с обычными продуктами CAR-T, направленными против CD123. У всех пролеченных пациентов нейтрофилы быстро восстанавливались после прекращения лечения модулем нацеливания TM123.
  • Ученые также увидели обнадеживающие признаки эффективности у первых трех полностью пролеченных пациентов, наблюдая частичный ответ и две полные ремиссии с неполным гематологическим выздоровлением.

Плакат с заголовком «Повторная активация UniCAR-T-клеток с помощью 2-го цикла нацеливания модуля TM123 у пациента с рецидивирующим / рефрактерным AML» обобщает данные о реактивации и повторной экспансии UniCAR-T-клеток во втором цикле терапии. что привело к неполному гематологическому выздоровлению соответствующего пациента.

Заключение

Профессор Герхард Энингер, главный врач GEMoaB, сказал: «Клинические данные подтверждают основные принципы нашей платформы UniCAR и предоставляют клинические доказательства способности быстро включать и выключать UniCAR и повторно активировать его. Мы с нетерпением ждем продолжения нашего исследования и позиционирования UniCAR как потенциально лучшей платформы для клеточной иммунотерапии для пациентов с трудно поддающимися лечению гематологическими злокачественными новообразованиями и солидными опухолями ».

Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под номером NCT04230265 и финансируется Cellex Patient Treatment GmbH. Исследование финансируется Федеральным министерством образования и науки в рамках «проекта TurbiCAR».