Запуск препарата Инребик при миелофиброзе

После того, как использование федратиниба (тогда продаваемого компанией Sanofi) было прекращено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в 2013 году из-за серьезных побочных эффектов, ингибитор киназы Janus теперь возвращается. 11 декабря 2020 года Комитет по лекарственным средствам для человека рекомендовал одобрение Inrebic Европейскому агентству по лекарственным средствам (CHMP), что было подтверждено Европейской комиссией 10 февраля 2021 года.

Что такое Инребич и для чего он используется?

Инребик компании Celgene (федратиниб) - это первый пероральный препарат, принимаемый один раз в день, который имеет клинически значимый ответ в виде уменьшения объема селезенки и уменьшения симптомов, связанных с заболеванием, у пациентов с миелофиброзом, которые не ответили на лечение руксолитинибом или у которых еще нет JAK. -Ингибитор показал.

Препарат одобрен для лечения связанной с заболеванием спленомегалии (увеличение селезенки) или симптомов у взрослых пациентов, которые ранее не лечились ингибитором янус-ассоциированной киназы (JAK) или которые лечились руксолитинибом с помощью:

  • Первичный миелофиброз
  • Постполицитемия истинная миелофиброз
  • Пост-эссенциальная тромбоцитемия миелофиброз

О миелофиброзе

Миелофиброз - это редкое, но серьезное заболевание плюрипотентных гемопоэтических стволовых и клеток-предшественников костного мозга, при котором нарушение регуляции сигнального пути JAK2 приводит к аномальной пролиферации гемопоэза и патологически повышенному высвобождению различных цитокинов и факторов роста. В результате костный мозг постепенно замещается фиброзной рубцовой тканью, что ограничивает способность производить клетки крови. Заболевание может привести, помимо прочего, к анемии, слабости, утомляемости и увеличению селезенки и печени. В ЕС миелофиброз ежегодно диагностируется примерно у 1 из 100 000 человек.

Как используется Инребич?

Инребич принимают внутрь. Капсулы нельзя открывать, ломать или жевать.Пациенты, получавшие руксолитиниб перед началом лечения Инребиком, должны постепенно прекращать прием руксолитиниба в соответствии с информацией о препарате руксолитиниб. Следующие значения следует собирать до начала лечения Inrebic и через регулярные промежутки времени:

  • Тиамин (витамин B1)
  • общий анализ крови
  • Панель печени
  • Амилаза / липаза
  • Азот мочевины крови (АМК)
  • Креатинин

При дефиците тиамина лечение не следует начинать до тех пор, пока уровень тиамина не будет восполнен.

Если исходное количество тромбоцитов меньше 50 x 109 / л, а абсолютное количество нейтрофилов (ANC) меньше 1,0 x 109 / л, начинать лечение Инребиком не рекомендуется.

Рекомендуется использовать профилактические противорвотные средства в течение первых восьми недель лечения в соответствии с местными стандартами лечения, а затем продолжать лечение по клиническим показаниям. Введение Инребича с пищей с высоким содержанием жиров может снизить частоту тошноты и рвоты.

дозировка

Рекомендуемая доза Инребика составляет 400 мг 1 раз в сутки.

Как работает Inrebic?

Федратиниб представляет собой ингибитор киназы, обладающий активностью против активированной мутациями Janus-ассоциированной киназы 2 (JAK2) и FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3). Активным ингредиентом является JAK2-селективный ингибитор, который имеет более высокую эффективность в отношении JAK2, чем по сравнению с другими членами семейства JAK (JAK1, JAK3 и TYK2). Аномальная активация JAK2 связана с миелопролиферативными новообразованиями, включая миелофиброз и истинную полицитемию.

В клеточных моделях, экспрессирующих активированный мутацией JAK2 или FLT3, федратиниб снижал фосфорилирование белков STAT3 / 5 (преобразователи сигналов и активаторы транскрипции; STAT), ингибировал пролиферацию клеток и индуцировал апоптоз.

В мышиных моделях миелопролиферативного заболевания, контролируемого JAK2V617F, федратиниб блокировал фосфорилирование STAT3 / 5, увеличивал выживаемость и улучшал симптомы, связанные с заболеванием, включая снижение количества лейкоцитов, гематокрита, спленомегалии и фиброза.

Противопоказания.

Инребик нельзя использовать при гиперчувствительности к активному ингредиенту или любому другому компоненту препарата, а также во время беременности.

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты Inrebic (которые могут возникать более чем у 1 из 10 человек):

  • Диарея,
  • Тошнота
  • Рвота
  • анемия
  • Тромбоцитопения

Наиболее частыми серьезными побочными эффектами Inrebic (которым может быть до 1 человека из 10) являются анемия и диарея.

Взаимодействия

Федратиниб метаболизируется in vitro несколькими ферментами CYP, в основном CYP3A4 и в меньшей степени CYP2C19, а также флавинсодержащими монооксигеназами (FMO), поэтому необходимо соблюдать следующие взаимодействия:

  • Совместное применение Inrebic с сильными ингибиторами CYP3A4 увеличивает экспозицию Inrebic. Если сильные ингибиторы CYP3A4 не могут быть заменены, дозу Inrebic следует уменьшить при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, ритонавиром).
  • Агенты, которые одновременно ингибируют CYP3A4 и CYP2C19 (например, флуконазол, флувоксамин) или комбинацию ингибиторов CYP3A4 и CYP2C19, могут увеличивать воздействие федратиниба, и их следует избегать у пациентов, получающих Инребик.
  • Активные вещества, которые сильно или умеренно индуцируют CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, эфавиренц), могут снизить воздействие Inrebic, поэтому их следует избегать.
  • Если Инребик назначается совместно с субстратом CYP3A4 (например, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (например, омепразол, S-мефенитоин) или CYP2D6 (например, метопролол, декстрометорфан), необходимо скорректировать дозу препаратов, которые следует вводить одновременно. по мере необходимости с тщательным контролем безопасности и эффективности.
  • Одновременное применение гемопоэтических факторов роста и Инребика не изучалось. Безопасность и эффективность совместного приема неизвестны.

Изучите ситуацию

Эффективность и безопасность федратиниба у пациентов с миелофиброзом оценивалась в основных клинических исследованиях JAKARTA (NCT01437787) и JAKARTA-2 (NCT01523171) с участием 608 пациентов, получавших более одной дозы федратиниба (от 30 мг до 800 мг), из которых У 459 был миелофиброз.

ДЖАКАРТА

JAKARTA было рандомизированным, плацебо-контролируемым, двойным слепым, многоцентровым, международным трехкомпонентным регистрационным исследованием фазы III у пациентов с миелофиброзом, ранее не получавших ингибиторы JAK. В исследование были включены 289 пациентов, которые были рандомизированы для получения федратиниба в дозе 500 мг (n = 97), федратиниба в дозе 400 мг (n = 96) или плацебо (n = 96).

Первичная конечная точка была определена как частота ответа пациентов с уменьшением объема селезенки не менее 35% (измеренного с помощью визуализации) в конце шестого цикла (через 24 недели) по сравнению с исходным уровнем, подтвержденным дополнительным сканированием через четыре недели.

Результат:

Первичная конечная точка была достигнута у значительно большего числа пациентов в группах 400 мг (36%) и 500 мг (40%), чем в группе плацебо (1%) (P <0,001 для обеих доз).

ДЖАКАРТА-2

JAKARTA-2 было одноранговым многоцентровым международным исследованием фазы II у пациентов с миелофиброзом, ранее получавших руксолитиниб.

Первичная конечная точка была определена как частота ответа пациентов с уменьшением объема селезенки не менее 35% в конце шестого цикла (через 24 недели) по сравнению с исходным уровнем.

Результат:

Первичная конечная точка была достигнута у 31% (95% ДИ 22%, 41%) пациентов (популяция ITT).

!-- GDPR -->